As Catacumbas de San Gennaro estão localizadas em dois andares não sobrepostos, ambos caracterizados por espaços extremamente grandes (6.000 metros quadrados ao todo), ao contrário das catacumbas romanas mais famosas. Isso se deve à viabilidade e à resistência do gramado amarelo napolitano.
O patrimônio artístico preservado nas catacumbas abrange desde elementos pagãos do século II d.C. até pinturas bizantinas dos séculos IV e V d.C. O núcleo original das Catacumbas de San Gennaro remonta ao século II d.C. O local provavelmente se refere ao túmulo de uma família nobre que então doou o espaço para a comunidade cristã.
A expansão começou no século IV d.C., após a deposição dos restos mortais de São Agripino, primeiro padroeiro de Nápoles, na basílica subterrânea a ele dedicada. Espaços amplos e formas regulares saúdam silenciosamente o visitante em um lugar atemporal. O imponente vestíbulo inferior, com tetos de até 6 metros de altura, abriga uma grande pia batismal encomendada pelo Bispo Paulo II, que no século VIII refugiou-se nas Catacumbas de San Gennaro durante a crise iconoclasta. Uma das áreas mais impressionantes é o vestíbulo da catacumba superior; foi decorado no início do século III no chamado estilo Pompeiano e contém as primeiras pinturas cristãs do sul da Itália.
Talvez a área mais valiosa seja a Cripta dos Bispos, que abriga mosaicos preciosos do século V, incluindo um que representa San Quodvultdeus, Bispo de Cartago.
